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药明康德和中信国建:研发外包(CRO)和生物仿制药(biosimilar)生产

浏览次数: 日期:2012年9月1日 10:13

研发外包(CRO)和生物仿制药(biosimilar)生产:重点分析药明康德和中


blueski推荐 [2012-8-28]
出处:中国三星经济研究院
作者:雪白血红


 

摘要:中国生物制药产业发展迅速,目前已经形成涵盖前中后期各个环节的相对比较完整的产业链。中国生物制药企业在研发外包(CRO)和生物仿制药(biosimilar)生产方面表现较为突出。本文选择药明康德中信国健分别作为两类企业的代表,来研究中国本土生物制药企业的竞争力。

 

药明康德是中国国内成立较早的CRO企业之一,利用自身国际背景突破国内CRO市场的狭小格局,通过本土操作成为成本领先者,经过十余年的高速增长,已经成为国内最大的CRO企业之一。然而在高速成长的背后,药明康德还面对着一系列隐忧,限制着企业未来的发展,比如技术基础狭窄,创新能力缺乏,客户集中度高等。预计CRO+CMO(贴牌生产)的模式可能成为药明康德未来的发展方向。

中信国健作为年轻的生物仿制药企业,技术水平国内领先。中信国健走的是一条“产学研”一体化发展之路,益赛普这一拳头产品的推出,带动了企业的快速发展。从另一个角度来看,销售过度依赖某一种药物,反映了中信国健技术积累仍不够,随着新药的上市,预期未来会逐渐改善。国际市场的开拓是中信国健未来发展中的一大看点。

作为中国生物制药企业的代表,药明康德和中信国健虽然发展路径不尽相同,但仍有一些共同点,例如两家企业的竞争优势仍然集中在低人力成本和原材料供应方面、技术和经验积累仍有不足等。对于跨国生物制药巨头来说,将生产和研发环节转移到新兴市场已经成为未来的趋势。在这一过程中,跨国制药企业需充分利用新兴市场现有的知识产权保护措施,在严格挑选研发伙伴的同时,利用一些技术手段来规避知识产权外泄的风险。

中国生物制药产业的发展

现代生物制药(biopharmaceutical)是上世纪七十年代兴起的,以基因重组(recombinant DNA) 技术、单克隆抗体(Monoclonal antibodies,单抗)为代表的新一代制药技术。现代生物制药通常指利用转基因动物/微生物的活组织/活细胞作为反应器生产大分子药物的技术。与传统的小分子化学药相比,生物药在肿瘤、免疫/神经系统疑难疾病、遗传缺陷和突发群体性疾病的检测和疗效上有一定优势。

中国生物制药产业发展迅速,目前已形成涵盖前期开发、临床前/临床测试、规模生产、批零销售等各环节的较完整生物制药产业链。目前国内已经形成以北京、上海、山东、江苏等地为代表的生物制药企业集群,集群内部有明显分工,加速了生物制药产业的发展。“十一五”期间(2006-2010),中国生物制药产业规模增长272%;2011年前三季度全行业销售额达到1085.53亿元,已经超过2010年全年销售额。

中国生物制药全行业销售额(单位:亿元)

数据来源:国家统计局,中国三星经济研究院整理;*2011年为截至9月底的行业销售数据

未来五年中国医药市场将保持高速增长,为国内生物制药企业的发展提供广阔空间。在收入增长、医保覆盖面扩大、城镇化、人口老龄化等多重因素影响下,未来五年中国医疗服务和药物需求增长可能会逐渐加速。据IMS Health等机构预测,中国医药市场规模将在2013年前后将进入世界前三名。

中国企业在研发外包(contract research organization, CRO)和生物仿制药(biosimilar)生产方面表现较为突出。CRO是专业从事医药产品研发的企业,主要依靠承接大型制药企业的新药研发外包合同实现盈利。1996年加拿大制药公司MDS Pharma Service在北京投资设立了中国第一家CRO企业,主要提供临床试验服务。1998年中国国家食品药品监督管理局(State Food and Drug Administration, SFDA)颁布管理办法,规范药品注册和临床试验管理流程,为CRO行业发展提供保障。

此后,大型跨国CRO企业Quintiles、Covance、Kendles等陆续在国内设立分支机构,带动了中国CRO产业发展。截至2009年底,国内已有专业CRO企业300余家,主要集中在北京和上海,单北京地区已有CRO企业约100余家[ 北京国创天成投资顾问有限公司(2010).“2009 年度中国医药研发外包(CRO)市场深度研究及2010 年投资分析报告”(CRO-F-100607)]。目前国内已涌现出一批具有竞争力的CRO企业,如药明康德、万全科技、星昊医药等。

生物仿制药是生物专利药的生物等价物(bioequivalence),是近年来兴起的生物制药行业新热点。欧盟2003年开放生物仿制药的审批通道(biosimilar pathway)之后,生物仿制药产业发展进入快车道。目前国内已经涌现出一批实力较强的生物仿制药生产企业,其中大部分为中外合资,如中信国健、百泰生物、美恩生物、上海赛金等。

本文挑选国内比较具有代表性的生物制药企业,分析他们在研发外包环节和仿制药生产方面的竞争优势。国内CRO产业和生物仿制药生产有一些共同的特点,包括需求增长较快、前景明朗、成本优势明显、已经有一定的技术积累,有希望产生制药行业未来领导者。我们选择药明康德和中信国健分别作为CRO和生物仿制药生产企业的代表,研究中国本土生物制药企业的竞争力。

 

CRO代表企业:药明康德

行业背景介绍

新药研发过程漫长,投入大风险高,已经成为大型制药公司的成本重心,CRO正是在这一背景下出现的。为保证不断推出新的专利药,维持高利润率,大型制药公司通常要保证一定数量的新药研发项目储备(drug pipeline)。

以辉瑞(Pfizer)为例,截至2011年11月10日,公司共有正在进行的研发项目95个,其中71个是研发新分子实体(New Molecule Entity),24个是对现有药物的改进型研发。

大型制药公司通常将部分研发任务外包给CRO企业来降低成本、分散风险。专业CRO公司可以帮助制药企业提升研发效率、加快新药上市速度。新药研发中很多重复性的工作,如前期研究中的中间体合成提纯、中期的临床管理、后期的材料申报审批等,都可以外包给专业CRO公司以节约成本。

CRO企业参与研发前都会与客户签订严格的知识产权合同,事后的纠纷较少,解决了共同研发新药可能导致的知识产权划分不清的问题。

受上游制药行业结构分散、规模小、创新活动少的影响,国内医药研发外包市场规模很小,国内专业CRO企业发展面临诸多困难。

中国制药行业企业规模较小、利润率低。2010年中国年销售排名前十位的上市制药企业年销售之和为209.9亿美元[ 这十家企业分别为:上海医药,九州通,南京医药,一致药业,哈药股份,华北制药,云南白药,三普药业,华东医药。],净利润总和7.5亿美元。相比之下,单辉瑞一家2010年销售额就达到678.1亿美元,净利润82.9亿美元,分别是国内前十名上市制药企业的3.2倍和11倍。

国内制药企业产品中仿制药占压倒性份额,原创专利药很少。国内已经批准上市的382个不同规格的基因工程药物和疫苗中,只有21个属于原创,其余94.5%的产品均为仿制。规模小、利润率低,产品以仿制药为主,导致国内制药企业既没有能力也没有意愿投资昂贵的新药研发项目。

2010年中国销售额排名前五位的生物制药上市企业研发投入总和为2.48亿元[ 这五家企业分别为:天坛生物、科华生物、双鹭药业、华兰生物、达安基因。2.48亿元人民币约合4,000万美元。],而同年安进公司(Amgen)的研发费为27.73亿美元,是前者的73倍。

此外,国内对知识产权的保护力度不够,大部分制药企业倾向于自行研发新药,以避免因为合作研发或者研发外包导致的知识产权外泄。这造成仅有的新药研发投入也大多流向制药企业内部自行研发项目,最终导致国内CRO服务需求小、新药研发外包市场规模小,国内专业CRO企业发展困难。

发展战略:国际背景本土操作

药明康德是国内成立最早、规模最大的CRO企业之一。姚明康德主营业务是面向一般制药企业、生物制药企业、医疗器械企业,提供从实验室研发到生产的一系列服务。公司面向制药企业的业务主要以小分子药物研发为主,这也是公司目前最重要的销售收入来源。公司还为生物制药企业和医疗器械制造商提供服务实验室测试等服务,这部分业务很可能成为公司未来发展的重点。

药明康德利用自身国际背景突破国内CRO市场的狭小格局,通过本土操作成为成本领先者,实现高速增长。“国际背景、本土操作”战略是药明康德实现差异化经营、保持高速增长的关键  国际背景:药明康德是典型的归国留学人员创业企业,其商业模式与国际主流CRO企业相似,主要面向海外市场,为跨国制药企业服务。

本土操作:药明康德善于利用本土资源,确立成本领先的战略优势。

2006-2011年五年间,药明康德销售年复合增长率42%,远高于中国生物制药行业的平均增长速度(约为28%)。2011年前9个月药明康德实现销售收入3亿美元,较上年增长22%,实现净利润5,700万美元。

 

药明康德年销售额(单位:百万美元)

数据来源:药明康德年报,中国三星经济研究院整理;2011年销售为分析师估计均值

 

“国际背景”的核心,一是利用国际资本市场融资,二是主要为大型跨国制药企业提供服务,形成融资、客户两头在外的CRO商业模式。药明康德的创业道路与欧美等发达国家的生物制药创业企业(biotech startup)相似,都是创业者以知识产权入股,经过多轮私人融资后在公开市场IPO。药明康德的融资对象多为国外投资者,并于2007年远赴纽交所(NYSE) IPO。

药明康德主要面向国际市场,承接国际制药企业的医药外包服务合同。药明康德的客户主要为默沙东(Merck & Co.)、礼来(Eli Lilly)等大型跨国制药企业,直到2008年,尚无任何本土客户。截至2010年底,药明康德收入的绝大部分来自于美国,其余大部分来自欧洲和日本,来自中国客户的收入几乎可以忽略。

药明康德的“国际背景,本土操作”战略之所以获得成功,与公司创始人李革夫妇的海外经历有关。李革在美期间曾参与Pharmacopeia Inc.的创建。Pharmacopeia Inc.前身为1993年由哥伦比亚大学研究人员组建的Pharmacopeia Drug Discovery Inc. (PDD)。PDD于1995年在美国NASDAQ上市,2004年拆分为专业从事医药研发的Pharmacopeia Inc.和从事医药IT的Accelrys Inc.。2008年Pharmacopeia Inc.被Ligand Pharmaceutical Inc.收购,成为后者旗下的研究机构。李革在Pharmacopeia Inc.的工作经历可能帮助药明康德建立与海外客户的联系。PDD是药明康德最早的客户之一,Pharmacopeia Inc.更是与许多美国大型制药企业有新药研发的合作项目,这可能帮助药明康德与潜在的海外客户取得联系[ Pharmacopeia Inc.与包括Amgen、Novartis、AstraZeneca、Roche、Takeda、Schering-Plough、Bristrol-Myers Squibb在内的众多大型制药企业均有合作关系。]。

借助国际资本市场的力量,药明康德得以通过并购手段迅速建立规模优势。药明康德是为数不多的几家借助国际市场力量完成跨国并购的中国企业之一。药明康德2007年在美国上市,筹得约1.52亿美元[ 1.52亿美元为扣除发行、承销等费用之后,药明康德从IPO中实际得到的现金。],隔年即1.51亿美元收购美国生物制药和医疗器械研发公司AppTec Laboratory Services.。

但由于时机选择的问题,收购AppTec.让药明康德在短期内承受很大压力。收购完成后不久,金融危机爆发,AppTec资产严重缩水,迫使药明康德在收购完成当年(2008年)就一次性减记商誉6,050万美元,导致当年公司大亏。严峻的经济形势迫使AppTec中止了生物制剂生产业务,并以250~ 350万美元的代价裁员约100人,AppTec年销售额也由正增长转为负增长,缩水约19%。

从长期效果来看,收购AppTec对药明康德的竞争力有提升作用。AppTec主营业务包括生物制药和医疗器械研发,与药明康德主营的小分子化学药业务形成互补。AppTec在2007年为超过700家制药企业提供服务,这一广泛的客户网络帮助药明康德在美国这一全球最大医药市场拓展业务。2008年药明康德中国业务的客户总数为105家制药企业,到2010年底,这一数字变为约260家。

“本土操作”的核心,是充分利用中国的人力成本和其他资源优势,借助国内的各种优惠政策,成为全球CRO行业的成本领先者。

新药研发,尤其是小分子化学药的前期研发,包含很多重复性高且有一定技术含量的工作,国内丰富的高素质人力资源为药明康德的扩张提供保障。例如中间体合成,要求操作者具备较高的技术和知识水平,而小分子化学药的前期研发需要合成至少数万种中间体,操作重复性高,需要大量高素质人员参与。国内有竞争力的人力成本和质优价廉的各类资源,成为药明康德以有竞争力的价格赢得新药研发外包合同的关键。

国内不单人力成本有竞争力,而且还是各种化学原料药的主产地,物料的综合采购成本较低。2010年药明康德扣除折旧摊销的人均营业成本为4.62万美元,是Charles River Lab. (9.98万美元)的一半,不到Covance (12.84万美元)的35% [ CRO企业营业成本主要由非销售和管理人员工资奖金、原材料成本、折旧摊销三部分组成,扣除折旧摊销后的营业成本基本上反应了CRO企业的人力和原材料成本。]


  扣除折旧摊销的营业成本占销售额比重 (单位:%)

 

数据来源:各企业年报,中国三星经济研究院整理

 

中国政府对高科技创业企业的倾斜政策,如各类税收优惠,强化了药明康德的盈利能力。药明康德在国内长期享受国家对高新企业和归国留学人员创业的双重税收优惠,其2006年和2007年的实际税率分别为4.3%和4.2%。2008年中国开始实施新税法,取消了对外资企业的税收优惠,但保留了对高科技企业的优惠税率,因此药明康德作为高科技企业仍可享受15%的优惠税率[ 新税法给与企业一定的宽限期,宽限期内企业仍可以执行旧税法规定的优惠税率。药明康德国内部分子公司的宽限期到2010年底已经结束,开始执行15%新税率;但药明康德(天津)和上海和全药业优惠税率宽限期至2012年才结束,目前仍在执行优惠税率,因此现在药明康德国内业务总体税率仍低于15%。]

药明康德的挑战

药明康德的技术基础较为狭窄,在一定程度上限制企业未来发展。药明康德的技术能力主要集中在小分子化合物/中间体的合成;在并购AppTec之后,又获得了基因表达、细胞培养等生物药研发能力。药明康德在国内有一支较强的计算化学(computational chemistry)团队,具备年合成上百万种小分子化合物的能力。在并购AppTec之后,药明康德的生物药研发能力得到强化,尤其是对单克隆细胞系的实验室培养、检测能力大大加强。

虽然药明康德汇集一批高素质人才,但公司实际的创新能力和创新结果乏善可陈。截至2012年一月底,药明康德在国家知识产权局的发明专利申请共有124条,几乎全部是小分子化合物的制备、提纯方法,没有新分子实体专利[ 制药公司会将有希望发展成为专利药物的新分子实体申请为发明专利,此类专利是制药公司获得专利药物独家销售权的关键。新分子实体发明专利也成为衡量制药企业创新成果的关键指标。]。药明康德在美国商标和专利局备案的专利只有1项,待批专利申请3项,均为某种功能性草药混合物或制备方法,药用价值较小。药明康德技术基础狭窄的主要原因可能是受制于CRO商业模式,自身的技术积累和创新活动受到限制

与普通的外包合同不同,医药外包合同中,CRO企业向客户移交的产品主要是各类无形的知识产权,保护这些知识产权不外泄是CRO企业赢得客户的关键。为保护客户权益,药明康德采取了严苛的保密措施,几乎完全剥夺自己研发队伍的发明权和著作权,并限制科研人员公开展示或私下交流科研成果。药明康德与全体员工都签订保密协议,后者不仅有义务将雇佣期内的所有发明和发现告知公司,而且必须声明放弃所有自己创造的知识产权。药明康德与客户的服务协议还规定,所有研发项目的知识产权均归客户所有,药明康德的雇员在互相交流时严禁展示任何化学结构(chemical structure)。

这些保护措施虽然在很大程度上帮助药明康德取得了客户的信任,但不可避免地降低了自己研发队伍的创新热情,影响企业的技术积累。研发项目的直接成果(专利、实验数据、工艺参数等)和大部分间接成果(实验中的偶然发现)权益归客户所有,可能是药明康德自身专利技术积累较少的主要原因。

药明康德对于关键客户和关键人员的依赖度较高,给企业未来的稳定运营带来风险。药明康德的稳定运营高度依赖创始人李革夫妇。李革夫妇的海外背景是药明康德能够从国内众多CRO企业中脱颖而出的关键因素。药明康德在国内所有124项发明专利申请中,发明人中包括李革的多达69项。企业对创始人依赖度高,会导致企业的日常经营受到创始人健康状况、私人活动的影响,但随着药明康德发展,对创始人的依赖度会逐渐降低,情况可能会逐渐改善。

药明康德的稳定运营高度依赖为数不多的几个大客户。虽然药明康德的客户总体数量接近1,000,但集中度很高,2010年前十名大客户占其年销售额的60%,其中仅来自默沙东一家的合同就占到其年销售额的18.4%。这使得药明康德对其大客户的变动十分敏感,例如2009年辉瑞并购惠氏(Wyeth),并削减了一部分研发项目,就对药明康德的经营造成负面影响。近年来药明康德加大了对生物制药业务的投入,已经具备为生物制药企业提供从研发到商业化生产的一体化服务的能力。

药明康德一方面中止位于美国费城(Philadelphia)的生物制剂生产车间[ 该设施面积约为1,800平方米,对于生产车间来说颇为局促,药明康德计划将其改建为生物药测试车间。],另一方面却在无锡投资新建一座面积超过费城车间5倍的生物制剂生产车间。该生产车间预计于今年晚些时候投入使用,大幅强化药明康德生物制剂的生产能力。

药明康德于2011年11月收购百奇生物(Abgent),增强企业在抗体药物研发和生产方面的优势。百奇生物与药明康德的背景类似,是由中国留学生创立的面向生物制药厂商的CRO企业,主要的分支机构分布在美国的圣迭戈(San Diego)和中国的苏州。百奇生物的商业模式与药明康德类似,其抗体类生物制剂的技术储备正是药明康德发展生物制药CRO业务急需的。随着无锡生物制剂生产车间完工、与百奇生物的合并完成,药明康德将获得为生物制药企业提供从研发到生产全方位服务的能力。

就目前的情况来看,药明康德未来仍将专注于为制药企业提供服务,并无自行研发创新药物的打算。自行研发新药必然造成药明康德与客户争利的局面,还可能导致客户对知识产权的划分和保护的疑虑,造成CRO客户流失。药明康德2011年收购两家临床试验管理服务公司,显示其投资方向仍然集中在丰富CRO服务品种,拓展CRO业务领域上。这两家公司分别为津石医药(MedKey Med-Tech Development)和杰诚医药(Jiecheng Med-Tech Development),两家公司互相关联,业务主要是提供临床试验管理服务。

药明康德的CRO客户很可能成为未来的CMO客户(contract manufacturing organization,贴牌生产);CRO+CMO模式可能成为药明康德的未来发展方向。

CRO+CMO模式前景明朗,发展机会看好。与仿制药生产不同,CMO可以是帮助客户贴牌生产仍在专利保护期内的专利药,无需走仿制药价格战的竞争道路,利润率较有保证。药明康德作为CRO企业已经参与到客户的新药研发和生产工艺研发工作当中,熟悉产品特性,从事相关药物的商业化生产事半功倍。药明康德目前已经初步具备大规模生产小分子化学药和生物药的能力,为未来实现CRO + CMO模式打下良好基础。

争取专利药CMO合同与争取CRO合同一样,取得客户信任是关键;通过CRO与客户建立稳固关系以后,药明康德在争取后续的CMO合同上具备优势。药明康德已经具备较丰富的各类药物生产经验,但目前的生产仍是以供应临床试验为主,大型商业化生产经验仍欠缺;尤其是生物制剂,产能瓶颈有待突破。

 

新兴生物制药领军企业:中信国健

3.1 生物仿制药背景介绍

仿制药(generic drug)是指与被仿制的专利药依照同样的GMP标准生产[ GMP,即Good Manufacturing Practice (良好作业规范),特指针对生产过程实施的一系列质量与卫生安全自主性管理措施,是制药行业企业生产的强制性标准,涵盖从原料、人员、设施设备、生产过程、到包装运输等药物生产全过程的卫生质量要求。各国GMP标准各有不同,通过GMP审核是药物产品上市销售的先决条件。]、活性成分相同、适应症/剂型/规格/给药途径一致、生物等效的药物。由于仿制药跳过了昂贵的前期研发和临床试验环节,成本极低,可以大幅降低医疗费用,因此受到市场追捧,也得到各国政府的支持。

美国于1984年通过Hatch-Waxman Act (35 U.S.C.§271(e)(1)),允许仿制药企业在专利药保护到期之前就开始针对后者的仿制,专利过期后即可上市,加快了仿制药上市速度。欧盟指令2004/27/EC、2004/28/EC,加拿大的Roche Bolar Provision可以看成是Hatch-Waxman Act的欧洲版和加拿大版,都为仿制药企业提供类似的保护。在这些法案的庇护下,仿制药企业争相对热销的专利药先行仿制,一待专利过期就将仿制药推向市场,大幅压低专利药的价格。

例如Pravastatin的相关专利过期后[ Pravastatin,普伐他汀,是由Bristol-Myer Squibb公司生产的主要用于治疗脂代谢紊乱(dyslipidaemia)和心血管疾病的小分子化学专利药,2005年的全球销售额超过13亿美元。],以色列一家仿制药公司迅速获得FDA批准销售Pravastatin仿制药,仅七个月后,40mg28片装Pravastatin的价格就降至原价的约20%。生物仿制药(biosimilar)是近年来出现的新的仿制药品种,与一般的小分子化学仿制药相比,生物仿制药生产门槛较高,审批程序也存在较多不确定性。生物药以活组织或活细胞为反应器生产产品,培育环境、介质配方等技术细节对药物产量和品质有决定性影响,仿制难度比化学药高很多。

与化学仿制药相比,生物药仿制药对企业的经验、技术实力、投入力度要求较高,进入生物仿制药市场门槛较高,因此生物仿制药利润率高于一般的化学仿制药。生物仿制药不是专利药的复制物,而是类似物,目前各国医药监管当局对生物仿制药的审批程序仍处于逐步完善的阶段,这给生物仿制药审批带来不确定性。

欧盟在2003年开通生物仿制药审批通道(biosimilar pathway),循此通道上市的生物仿制药研发周期比化学仿制药长3-5年,费用1-2亿美元,远高于后者的100-500万美元。2012年2月9日FDA公布美国版审批通道的征求意见稿[ 参见2012年2月FDA及US Department of Health and Human Services共同发布的“Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (Draft Guidence)”。],要求生物仿制药企业提供结构/功能特征、药代动力、免疫学数据、动物实验数据等。

若这些数据不能充分证明仿制药与被仿制药生物等价(bioequivalence),则仿制药还须进行临床试验,这无疑会大幅增加生物仿制药成本。全球生物仿制药市场潜力巨大,未来五年生物仿制药行业很可能进入爆发式增长期。Research and Markets预测,至2014年,全球生物仿制药市场规模将达到149亿美元,2016年,所有到期专利生物药的总价值达到260亿美元,仿制药市场空间巨大[ Research and Markets, 2011, “Biosimilar/Follow-on Biologics Market Report & Forecast: A Focus on the US (2011-2020)" (http://www.researchandmarkets.com/research/cdcd3e/biosimilarfollow).]。目前国内已经有一些生物仿制药上市,部分生物仿制药企业已经具备研制、生产高端单抗类仿制药的能力。

目前进口的治疗性的单抗药物仍然占据国内市场的主要份额,但此类药物的价格昂贵,而且没有包含在医保范围内,给患者带来较大经济负担。国内已经有一定数量的国产单抗类仿制药上市,与进口药相比,国产仿制药价格极具竞争力,质量也有一定保证。中信国健、百泰生物、美恩生物、上海赛金等公司都有单抗产品上市或在进行后期临床试验,并已经具备大规模生产生物仿制药的能力。

3.2 中信国健产学研一体化发展道路

中信国健是一家年轻的、技术水平国内领先的生物制药企业。中信国健是目前规模仍然较小,但发展速度很快。中信国健成立于2002年,截至2010年三季度,公司总资产10.11亿元,净资产9.31亿元,实现销售收入2.45亿元,净利润1.03亿元,员工424名。中信国健于2005年推出两款单抗类药物益赛普和欣美格,2006年开始盈利,销售收入逐年增长,营业利润率不断提高。

中信国健年销售额及营业利润率(单位:亿元,%)

数据来源:Brilliance Rating,中国三星经济研究院整理

 

与国内其他生物制药企业相比,中信国健在单抗类药物方面的技术储备和生产能力处于领先位置。中信国健是国内仅有的两家能够研发和生产人源化单抗类药物的企业之一[ 另外一家具备人源化单抗研发和生产能力的是中国和古巴合资的百泰生物。]。中信国健拥有3条750升、2条3,000升真核细胞反应器,目前正在兴建6条符合欧盟标准的5,000升反应器,预计将于2014年投产。

中信国健已经通过证监会发审委初审,目前处在落实反馈意见阶段;预计上市后公司实力将进一步增强。公司计划募集资金7-8亿元,主要用于扩大产能和新产品的市场推广。

中信国健走的是一条有中国特色的“产学研”一体化发展之路。中信国健的主要投资方都有国企背景,科研管理团队持有一定比例股份。公司筹建时期的主要投资人为香港中信泰富(CITIC Pacific)和上海兰生国健(Shanghai Lansheng States Kin Pharmaceutical Co., Ltd.),前者以现金入股,后者以知识产权和土地使用权入股。截至2010年底,国务院国资委和上海市国资委分别持有中信国健24.99%和9.56%的股份,中信国健高管团队组建的健唯达、健益康有限合伙公司合计持有3.10%的股份。

中信国健在借鉴国外同类单抗类药物的同时坚持自行开发新工艺技术,有效降低患者的用药成本,增强了产品的价格竞争力。中信国健目前申请国内发明专利52项,其中约20项已经获得专利授权。中信国健产品较国外同类产品极具价格优势,如益赛普(etanercept,依那西普单抗)25mg制剂零售价约400-500元,而同类进口药Enbrel零售价约2,500元[ Enbrel是由辉瑞和安进(Amgen)共同生产的治疗关节炎/类风湿的单抗类药物。]。

中信国健属于国家鼓励发展的高科技企业,公司享受的政策性支持不仅限于各类补贴和税收优惠,还在各类市场准入等方面享受优惠政策。例如益赛普被纳入上海地区的医保范围,极大地提振其销售;而益赛普价格大大高于治疗关节炎/类风湿的普通化学药,一般很难进入医保范围。

中信国健坚持开拓海外市场,是为数不多的几家在国外销售成品处方药的中国制药企业。2006年通过益赛普通过哥伦比亚医药管理部门,获准在哥伦比亚上市销售,成为国内首家出口单抗类药物的公司。2010年和2011年中信国健陆续通过印度、巴西和墨西哥医药管理部门的GMP审核,为其产品在这些国家上市销售扫平了道路。

虽然目前中信国健的产品还是以供应国内市场为主,但单抗类药物全球需求迅速增长,价格优势让中信国健的产品在海外市场具备很强竞争力。以益赛普为例,主治关节炎/类风湿,此类疾病发病率约为1%,是目前全球处方药市场销售占比最高的疾病种类,益赛普同类药Enbrel 2010年销售71亿美元。益赛普低廉的价格将惠及发展中国家收入较低的人群,未来如果能突破产能不足的瓶颈和其他的技术性、法律性限制,海外市场销售将放量增长。

Enbrel全球销售额(单位:亿美元)

数据来源:IMS Health,中国三星经济研究院整理

 

3.3 中信国健未来发展的挑战

中信国健的技术积累仍显薄弱,上市产品较少,销售过度依赖益赛普一款药物。

中信国健在研发方面的投入仍较为有限,研发力量不强。中信国健的人员构成中约50%为销售人员,30%为生产和质量管理人员,研究部门的人员较少。中信国健投入的科研经费在年销售额的10%左右,与全球生物制药行业平均约20%以上的水平相比并不高。

中信国健销售过分依赖益赛普,但预计这一状况会随着多款单抗类新药的上市而改善。益赛普自2005年上市以来一直是公司销售支柱,占中信国健历年药品销售收入的95%以上,2009年更是占到公司总销售额的99.13%。中信国健的产品中缺乏突破性的原创药物,目前在售产品和即将上市的产品多为对国外同类药物的改进和仿制,未来公司拓展国际市场时可能面临阻力。

中信国健的国际专利在质量上和数量上与其国内专利相差甚远。目前中信国健持有两项美国专利:7666609(一种可能用于诊断和治疗黑色素细胞损伤的单抗)和6805869(肿瘤细胞疫苗及制备方法)。待批的中信国健美国专利申请有一项:20110111495(一种浓缩培养液配方及制备),中信国健同时为此项专利提出了PCT申请[ 中国为《专利合作条约》(Patent Cooperation Treaty,PCT)成员国,中国企业和个人可以通过PCT途径同时向多个国家递交国际专利申请,即PCT专利申请]。这些国际专利和专利申请不仅在数量上大大少于中信国健持有的中国专利和专利申请,而且就未来依据这些专利独立发展出新药的可能性而言,也低得多。

中信国健上市的和在研的单抗类药物都有对应的国外同类仍在保护期内的专利药。虽然中信国健在生产工艺等方面对原专利药做出很大改进,但在进入国际市场,特别是欧美日等发达国家市场时,仍可能面临专利方面的法律问题。

虽然以专利药的身份进入发达国家市场的阻力较大,但不能排除中信国健的产品以仿制药的身份打入这些市场的可能性。从时间上来讲,目前中信国健的大部分产品已经可以在Hatch-Waxman Act或者欧盟指令的庇护下开始仿制药审批,为未来以仿制药身份在欧美上市做好准备。中信国健目前的产品均为1997、1998年通过审批的药物,在2009-2010年已经过了数据专属期(data exclusivity)[ 数据专属期是指专利药申请企业可以在一段时间内不披露自己产品的具体研发和试验数据,仿制药企业也就无法利用这些数据来证明其仿制产品与专利药的生物等效性,进而阻止仿制药企业提前进行仿制药的审批申请。美国的数据专属期为:小分子化学药5年、生物药12年、新适应证(New Indication)3年。欧盟的数据专属期为8年,再加2年的销售专属权(market exclusivity),新适应证1年。],打开了仿制药审批时间窗口。

从审批资料准备的角度来看,中信国健的主打产品在国内市场已经得到大量临床应用,已经积累了相当多的相关数据,如果准备充分甚至可以跳过昂贵的临床测试环节。从硬件上来讲,中信国健在建的生产线都是按照欧盟标准建设的,通过欧盟和美国的cGMP认证问题不大,具备将产品打入欧美市场的生产条件。

 

中国生物制药行业的发展优势和面临的压力

作为中国生物制药企业的代表,药明康德和中信国健虽然发展路径不同,但有很多共同点。

药明康德和中信国健在商业模式、股权结构、发展战略方面有很大区别。药明康德的商业模式是外包代工,主要客户群体是大型制药企业;而中信国健的商业模式是自研自产自销,主要客户是药物的直接消费者,即病患群体。药明康德走创业融资、海外上市的发展路线,股东以海外投资者为主;而中信国健的股东中以有国企背景的机构和企业为主。

另一方面,药明康德和中信国健有很多共同点,例如技术积累不够,经营风险较大。两家企业的未来发展都面临着技术积累不够、过度依赖少数产品或少数客户的问题,这其实是在中国基础研发薄弱的大背景下,中国生物制药产业面临的共同问题。目前国内生物制药企业的竞争优势仍然集中在低廉的人力成本和原材料供应方面,这是中国CRO企业和生物仿制药企业开拓海外市场的有力武器。

从药明康德和中信国健的例子可以看出,国内企业在从早期研发到临床试验到最终商业化生产的整个生物制药产业链的各个环节,都拥有成本优势。药明康德的人均营业成本不到国外竞争对手的一半;中信国健产品售价仅为进口药20%,但仍能保证营业利润率逐年提升,2010年达到40%。这些都是中国原材料和人力等要素价格优势的直观说明,也是国内生物制药行业企业与跨国企业竞争的主要优势。

值得注意的是,中国各级政府和国企日益注重吸引高端海外人才,归国留学人员带来的国外先进技术和管理经验对促进生物制药产业发展发挥重要作用。以药明康德和中信国健为例,两家企业科研管理团队的核心大都有海外留学经历。

两家企业的核心团队均持有公司相当一部分股份,将核心团队的利益与股东利益捆绑在一起,在公司治理结构方面向国际通行做法靠拢。这类由归国留学人员或类似背景的高端人才创办的新兴产业企业较容易获得投资者的认可,为其后续发展壮大提供保障。药明康德和中信国健在创业过程中都受到投资者的热捧,为企业后续拓展业务范围、扩充产能提供了资金支持。

目前国内生物制药企业的技术积累仍然薄弱,突破性的原创成果极少,而行业未来长远发展,还是要从根本上提高基础研发水平和从业人员素质。

国内整体的生物科技基础科研水平已经成为制约相关产业发展的瓶颈。美国的生物制药等新兴产业都是依托基础研究的突破性成果,结合风险投资发展起来的,两者缺一不可。反观国内的情况,虽然近两年风险投资的队伍不断扩大,但基础科研水平有待提高,造成有投资价值的突破性成果不多,在一定程度上妨碍了相关产业的发展。

就企业的研发能力来说,药明康德和中信国健在国内处于领先地位,但受我国整体生物科技水平较低的限制,两家公司的技术积累较为薄弱。两家企业现在都没有突破性的原创成果,而且就其投资方向和在研项目来看,未来3到5年也很难取得突破性的原创成果,很难跻身全球主流生物制药企业的行列。

将生产、研发环节转移至新兴市场国家成为整个医药行业发展不可避免地趋势。新兴国家的经济高速发展,健康和医疗需求快速增长,市场规模扩大,对跨国制药企业的吸引力也越来越大;同时,在这些国家进行新药的研发和生产成本优势明显。

将研发和生产转移至新兴市场国家,让跨国生物制药企业面临可能的知识产权外泄风险。无形的知识产权在专利药价格中占据最大部分,因此保护知识产权直接关系到制药企业的生存和发展;

另一方面,人力和原材料较低的国家往往也是对知识产权保护力度较弱的国家,因此制药企业对将研发和生产外包或转移到低成本国家存在顾虑。外资专利药生产企业在将业务外包或者转移至中国及其他新兴市场国家时,可综合采用多种方法来保护自己的知识产权。

最大限度的利用新兴市场国家现有的知识产权保护机制,构筑防火墙。例如辉瑞在进入中国之后充分利用现有的法律法规保护自己的知识产权,截至2011年共提出1,375项专利申请。辉瑞还积极利用法律武器保护自己的权益,例如2004年起诉国家专利复审委员会,成功维护其专利药物“万艾可”(Viagra)在中国的相关专利权益。

此外,一些技术性措施也可用来降低知识产权外泄的风险。挑选合适的研发伙伴,首选类似于药明康德这样的熟悉国际规范、内部设有严格的知识产权防火墙、致力于发展长期伙伴关系、和专注外包业务的企业。将研发、生产链条中重复性的、成本比较优势明显的部分如前期化合物合成、临床试验等转移至低成本国家或地区进行在地研究;对独创性较高的部分,以内部研究为主。

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